•  
    •  
КОМПОЗИТРОН®
ГДЕ КУПИТЬ
КАК ПРИМЕНЯТЬ
СПЕЦИАЛИСТАМ

Статья

Эффективность нового состава гидролизованного коллагена

при лечении пациентов с симптоматическим остеоартритом коленного сустава: многоцентровое ретроспективное клиническое исследование
Piero Volpi1 & Raul Zini2 & Franz Erschbaumer3 & Michelangelo Beggio4 & Alberto Busilacchi2 & Giulia Carimati1
Цель
Остеоартрит (ОА) коленного сустава (ОА) представляет собой заболевание опорно-двигательного аппарата, которое может серьезно влиять на качество жизни пациентов. Внутрисуставная инъекция коллагена может быть безопасным вспомогательным средством. Недавно на рынке появился препарат для инъекций бычьего коллагена гидролизованного (<3 кДа). Целью данного исследования было изучение профиля безопасности и эффективности гидролизованного коллагена.

Методы
Пациенты с ОА коленного сустава 1–4-й степени по шкале Келлгрена – Лоуренса и ИМТ <30 получали лечение путем введения трех инъекций гидролизованного коллагена по 2 мл (4 мг) каждая (через 15 дней и 45 дней после первой соответственно) и находились под наблюдением в течение шести месяцев после последнего приема препарата. Клинические записи были ретроспективно оценены для сравнения общих показателей ВАШ, индекса Лекена и шкалы WOMAC, показателей боли, скованности и функционального статуса, собранных в начале исследования, а также через 15, 45 и 225 дней после первой инъекции.

Результаты
При последнем наблюдении у 70 пациентов (37 мужчин и 33 женщины в возрасте 57,1 ± 14,5 года), получавших гидролизованный коллаген, наблюдалось снижение на 50 % медианы индекса Лекена, снижение на 50 % баллов по ВАШ в покое и при движении и снижение более чем на 50 % для всех других рассматриваемых показателей. Выводы. Гидролизованный коллаген может быть безопасным и эффективным вспомогательным средством при лечении симптоматического ОА коленного сустава.

Ключевые слова:
Внутрисуставная инъекция; нефармакологическая терапия; остеоартрит коленного сустава.

Введение

Остеоартрит (ОА) — наиболее распространенное заболевание опорно-двигательного аппарата, поражающее как мелкие, так и крупные диартродиальные суставы [1].
Больше всего поражены суставы кисти, бедра и колена [2].
ОА коленного сустава встречается примерно у 10 % мужчин и у 13 % женщин в возрасте >60 лет [3].
Экономические и социальные издержки ОА коленного сустава значительно высоки, а его влияние на качество жизни пациентов может быть разрушительным [4, 5].
Лечение, направленное на регенерацию хряща, только начинает изучаться в клинических условиях [6, 7],а существующие подходы для менее тяжелых случаев, не требующих хирургического вмешательства, по-прежнему направлены на лечение симптомов и улучшение качества жизни пациента. Фармакологическая терапия симптоматического ОА коленного сустава включает пероральное или местное введение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или внутрисуставные инъекции кортикостероидов [8].
Тем не менее эффективное местное применение НПВП может потребовать многократного ежедневного применения, а НПВП и инъекции кортикостероидов могут проявлять ряд побочных эффектов при непродолжительном действии [9].
Следовательно, проводятся обширные доклинические и клинические исследования нефармакологических вмешательств [2, 10–12],включая мануальную, физиотерапию [13] и вискосапплементарную терапию [14].
В суставах, пораженных ОА, наблюдается прогрессирующая деградация внеклеточного матрикса (ECM – extra cellular matrix) вследствие совместного действия матриксных металлопротеиназ (MMP), дезинтегрина и металлопротеиназы с тромбоспондиновыми мотивами (ADAMTS – a disintegrin, and a metalloprotein-ase with thrombospondin motifs) [1], которые активируют медиаторы воспаления, такие как IL-1α, TNF-β и IL-6 [15].

Поскольку деградация затрагивает даже коллаген [16], экзогенное введение коллагена исследовалось как возможное симптоматическое вспомогательное или самостоятельное лечение.

Воздействие на синовиальные и хрящевые клетки животных или человека in vitro препаратов коллагена с разной степенью гидролизации или полимеризации повышало продукцию гиалуроновой кислоты и снижало высвобождение некоторых медиаторов воспаления [17– 19].
Инъекция коллагенового трипептида Gly-XY в суставы животных, страдающих экспериментально индуцированным ОА, приводила к значительному уменьшению деградации хряща и сопутствующему значительному увеличению количества хондроцитов, продуцирующих коллаген II типа [20].

Клинические исследования внутрисуставных инъекций коллагена по-прежнему ограничиваются двумя рандомизированными клиническими исследованиями с участием небольшого числа пациентов. Furuzawa-Carballeda et al. ([21], N = 27; 2012, N = 19) сравнивали 12 внутрисуставных инъекций по 2 мл (13,8 мг) обработанного пепсином свиного полимеризованного коллагена I типа с таким же количеством инъекций плацебо и наблюдали статистически значимое улучшение показателей ВАШ, шкалы WOMAC и индекса Лекена раз в две недели. Martin Martin et al. ([22], N = 29) сравнили пять внутрисуставных инъекций гидролизованного свиного коллагена I типа по 4 мл (концентрация неизвестна) с молекулярной массой 300 кДа с недельным интервалом и такое же количество инъекций по 2,5 мл (25 мг) натрия гиалуроната и не выявили существенных различий в показателях ВАШ и индекса Лекена через три или шесть месяцев после лечения.

Недавно на рынок поступила новая инъекционная формула гидролизованного коллагена, состоящая из бычьего гидролизованного коллагена I типа <3 кДа, для лечения симптомов ОА. Его необходимо вводить тремя последовательными инъекциями по 2 мл (4 мг) в течение 45 дней.

Доклиническое исследование in vitro [23] показало, что, когда хондроциты человека подвергались воздействию гидролизованного коллагена в течение 28 дней, они откладывали больше коллагена II типа и меньше коллагена I типа и имели более высокий балл по шкале Берна, чем нетронутые клетки.

Данные результаты заставили авторов предположить, что гидрализованный коллаген может побуждать хондроциты производить гиалиновый хрящ и уравновешивать нормальный репаративный отклик, который вместо этого приведет к образованию фиброзной ткани [23].
Те же авторы также представили результаты предварительного исследования, включавшего ретроспективную оценку записей 20 пациентов с ОА коленного сустава 1-4 степени по шкале Келлгренна – Лоуренса, которые получили три инъекции 4 мг / 2 мл гидролизованного коллагена по аналогичноу протоколу, описанному в настоящем исследовании.

Через шесть месяцев после третьей инъекции у данных пациентов наблюдалось снижение общего балла по шкале WOMAC и всем подшкалам WOMAC более чем на 70 %, а также снижение по ВАШ в движении и шкале Лекена на 55 % и 44 % соответственно [23].
Настоящее исследование расширяет результаты вышеупомянутого пилотного исследования, вовлекая большее количество субъектов, собранных в четырех различных клинических центрах, и позволяет лучше понять безопасность и эффективность гидролизованного коллагена для симптоматического лечения ОА коленного сустава.

Материалы и методы

Клинические записи были отобраны среди пациентов с ОА коленного сустава и направлены в отделение хирургии коленного сустава и спортивной травматологии Клинического и исследовательского центра Хэюмэнитас, Милан, Италия; в больницу Сан-Марко, Местре, Италия; в больницу Марии Сесилии, Котиньола, Равенна, Италия; в больницу Брессаноне/Бриксен, Брессаноне, Больцано, Италия.

Пациенты, включенные в данное ретроспективное исследование:
(а) имели ОА коленного сустава 1–4-й степени по шкале Келлгреа – Лоуренса (КЛ) и
(b) проходили лечение гидролизованным коллагеном в соответствии с показаниями к его применению.

Другими критериями включения были возраст >18 лет; отсутствие каких-либо заболеваний, которые могут помешать оценке симптомов коленного сустава и индекса функциональности, таких как фибромиалгия, синдром Рейтера, ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, лимфома, саркоидоз, амилоидоз, хондрокальциноз.

Пациенты исключались при ИМТ ≥30, наличии клинических признаков инфекции коленного сустава, а также при любых кожных заболеваниях (например, инфекциях, порезах, синяках, прыщах), затрагивающих коленный сустав, подлежащий лечению. Также исключались пациенты, принимавшие кортикостероиды или подвергавшиеся внутрисуставным инъекциям кортикостероидов, гиалуроната или других препаратов, включая НПВП, в течение 3 месяцев, предшествующих лечению гидролизованным коллагеном, а также если они подвергались хирургическому вмешательству в течение предшествующих 6 месяцев. У всех пациентов не было выявлено ни одного из следующих заболеваний: карцинома, ВИЧ, гепатит С, наркотическая или алкогольная зависимость.

Клинические записи были проанализированы только в том случае, если в них было доступно следующее: полные данные анамнеза и демографические данные пациента; рентгеновские снимки коленного сустава при нагрузке в передне-заднем положении, сделанные до начала лечения:
  • степень тяжести ОА, определяемая по шкале КЛ;
  • индексы Лекена;
  • баллы по шкале WOMAC;
  • субъективные оценки по шкале ВАШ,
измеренные в покое и при движении, зафиксированные непосредственно перед первой (исходный уровень / T0), второй (T1) и третьей (T2) инъекциями гидролизованного коллагена, а также через шесть месяцев после третьей инъекции гидролизованного коллагена (FUP).

Все пациенты предоставили информированное согласие на лечение гидролизованным коллагеном. В связи с ретроспективным характером исследования и использованием CG в соответствии с показаниями к применению, указанными производителем, одобрение Этического комитета не запрашивалось. Исследование соответствует этическим стандартам журнала [24].

Лечение

Пациенты получили три инъекции гидролизованного коллагена по 2 мл (4 мг), первые две – с интервалом 15 дней, а третью – через 30 дней после второй.

После подтверждения того, что кожа колена здорова, область инъекции продезинфицировали с помощью спрея с повидон-йодом (Бетадин-спрей, «Меда Фарма», Милан, Италия). Затем проводилось введение гидролизованного коллагена с верхне-боковой стороны надколенника.

После введения гидролизованного коллагена иглу удаляли и на место инъекции накладывали стерильную марлю.

Статистический анализ

Демографические и исходные характеристики пациентов были описаны с помощью описательной статистики.

Чтобы выяснить, вызвало ли лечение гидролизованным коллагеном какие-либо изменения в баллах, собранных в моменты наблюдения, распределение общих показателей ВАШ, индекса Лекена и шкалы WOMAC, боли, скованности и функционального статуса сначала было проверено на нормальность с использованием критерия Шапиро – Уилка, и, поскольку было установлено, что распределение не является нормальным ни для одного из них, оценки по каждому параметру во всех различных точках времени сравнивались с помощью непараметрического критерия Фридмана ANOVA, а затем с помощью парных сравнений с использованием критерия знаковых рангов Уилкоксона.

Результаты параметрических критериев представлены как среднее значение ± стандартное отклонение; результаты непараметрических критериев представлены в виде медиан и соответствующих межквартильных размахов (МКР). Все статистические критерии считались значимыми, если значение p составляло не более 0,05. Все статистические расчеты проводились с использованием стандартных статистических программ (R System, вер. 3.3.2 с библиотеками RMS, R Core Team, 2017 [25] или GraphPad Prism v5.00; программное обеспечение «ГрафПэд», Ла-Хойя, Калифорния, США

Результаты

Были проанализированы записи 70 пациентов (37 мужчин и 33 женщины) со средним возрастом 57,1 ± 14,5 (диапазон от 22 до 83) года. Описательная статистика, касающаяся исходных характеристик пациентов, представлена в таблице 1.
Ни у одного из пациентов не возникло каких-либо осложнений или побочных эффектов после инъекций гидролизованного коллагена. Медианные значения в разные моменты времени для всех исследуемых баллов представлены в таблице 2 и показаны на рисунке 1 (оценки по ВАШ и шкале Лекена) и рисунке 2 (оценки по шкале WOMAC). Медианные значения по ВАШ в покое значительно снизились по сравнению с исходным уровнем после инъекций гидролизованного коллагена (Т1 по сравнению с Т0, р <0,001).
После второй инъекции наблюдалось дальнейшее снижение баллов по ВАШ в покое (Т2 по сравнению с Т1, р <0,001); оценка по ВАШ в состоянии покоя существенно не изменилась при последующем наблюдении (FUP по сравнению с Т2, р = 0,15). Медианные значения по ВАШ при движении значительно снизились после первой инъекции (Т1 по сравнению с T0, p <0,001), еще больше снизились после второй инъекции (T2 по сравнению с T1, p <0,01) и оставались стабильным в течение шести месяцев наблюдения (FUP по сравнению с Т2, р = 0,12).
Медиана индекса Лекена значительно снизилась после первой инъекции (T1 по сравнению с T0, p <0,001), еще больше снизились после второй инъекции (T2 по сравнению с T1, p <0,001) и незначительно увеличилась при 6-месячном наблюдении (FUP по сравнению с T2, p = 0,02).
Все четыре медианы значений по шкале WOMAC были значительно ниже T1, чем на исходном уровне (T1 по сравнению с исходным уровнем: боль, p = 0,006; скованность, p <0,001; функциональный статус, p <0,001; общий балл, p <0,001) и медианы значений Т2 были значительно ниже, чем во время Т1 (Т2 по сравнению с Т1: боль, р <0,001; скованность, р <0,001; функциональный статус, р <0,001; общий балл, р <0,001). Для всех показателей по шкале WOMAC медианы значений через шесть месяцев наблюдения существенно не отличались от значений Т2 (FUP по сравнению с Т2: боль, р = 0,19; скованность, р = 0,20; функциональный статус, р = 0,07; общий балл, р = 0,08)

Обсуждение

ОА коленного сустава является одним из наиболее распространенных проявлений остеоартрита и имеет высокие социальные издержки, серьезно влияя на качество жизни пациентов. Сами по себе фармакологические методы лечения эффективны только в течение ограниченного периода времени и демонстрируют долгосрочные побочные эффекты. Соответственно, могут представлять интерес вспомогательные нефармакологические методы лечения, позволяющие разработать различные и, возможно, более эффективные комбинированные стратегии терапии.

Исследования внутрисуставных инъекций коллагена отсутствуют, а немногие доступные исследования предоставляют ограниченную информацию [21–23, 26], и только в одном исследовании гидролизованного коллагена, проведенном De Luca et al. [23], было продемонстрировано, что данная формула гидролизованного коллагена с молекулярной массой <3 кДа, возможно, модулирует метаболизм хондроцитов в направлении регенерации гиалинового хряща.

Результаты настоящего клинического исследования предоставили более убедительные доказательства, на большем количестве субъектов, чем опубликованные ранее [23], что гидрализованный коллаген эффективен в лечении симптомов ОА коленного сустава у взрослых пациентов с ОА коленного сустава 1–4-й степени по КЛ и с ИМТ <30. Такие результаты согласуются с воспалительно-модулирующим эффектом или даже с прорегенеративным действием гидролизованного коллагена на хрящ, что должно стать предметом дальнейших специальных исследований.

Результаты настоящего исследования также подтверждают выводы De Luca et al. [23] относительно безопасности гидролизованного коллагена, показывающие, что гидролизованный коллаген хорошо переносится, поскольку его использование не связано с какими-либо значительными побочными эффектами. По сравнению с предварительными результатами, полученными De Luca et al. [23], результаты, представленные здесь, показывают, что при рассмотрении большего количества записей инъекции гидролизованного коллагена не так эффективны в снижении оценки по ВАШ в состоянии покоя: снижение составляет 50 % по сравнению с 100 %, о котором сообщалось ранее. Кроме того, у большего числа субъектов CG был менее эффективен в модуляции скованности по шкале WOMAC (снижение на 50 % по сравнению с 75 %). Тем не менее такие снижения по-прежнему клинически важны. Различия по всем остальным рассмотренным показателям (общая оценка по шкале WOMAC, боль по шкале WOMAC, функциональный статус по шкале WOMAC, индекс Лекена) были незначительными.

Таким образом, результаты данного заключительного ретроспективного анализа можно считать дублирующими результаты предыдущего ретроспективного анализа.
Медиана по шкале ВАШ в покое и при движении значительно снизилась после обеих инъекций CG и оставалась стабильной при последующем наблюдении. Медиана индекса Лекена значительно снизилась после первой инъекции, еще больше снизилась после второй инъекции и немного увеличилась при предварительном 6-месячном наблюдении [23], что подтверждает эффективность гидролизованного коллагена в лечении симптомов ОА коленного сустава.

Результаты, касающиеся оценок по ВАШ, индекса Лекена и по шкале WOMAC, показывают значительное снижение обоих параметров после инъекции гидролизованного коллагена, что согласуется с результатами, опубликованными Furuzawa et al. [21, 26] относительно всех трех показателей, а также Martin Martin et al. [22] относительно оценок индекса Лекена и по шкале ВАШ. В целом результаты настоящего исследования, а также результаты предварительного анализа De Luca et al. [23], а также работы Furuzawa-Carballeda et al. [21, 26] и Martin Martin et al. [22] постоянно показывают, что внутрисуставные инъекции коллагена могут быть полезны для облегчения симптомов ОА коленного сустава и, следовательно, улучшения функционального статуса. В целом результаты данных исследований косвенно подтверждают, что внутрисуставные инъекции коллагена можно рассматривать как жизнеспособный подход к лечению симптомов ОА коленного сустава, что снова требует дальнейших исследований основного механизма, посредством которого коллаген может оказывать такое благоприятное воздействие.

Рис. 1

(а) ВАШ в покое

(b) При движении

(c) Баллы Лекена

Снижение баллов по шкале WOMAC и индекса Лекена, наблюдаемое через шесть месяцев в настоящем исследовании, было больше, чем у Furuzawа – Сarballeda et al. [21, 26], и достигалось за счет меньшего количества инъекций (три вместо пяти). Снижение индекса Лекена, наблюдаемое в настоящем исследовании, также было больше, чем у Martin Martin [22]. Примечательно, что Furuzawa включал пациентов с ОА коленного сустава любой степени, а Martin Martin включал пациентов только с ОА 2 и 3 степени по КЛ; соответственно, их результаты и результаты настоящего исследования следует сравнивать с осторожностью. Тем не менее различия в результатах настоящего исследования, результатов Furuzawa et al. [21, 26] и Martin Martin et al [22] также могут быть частично объяснены различными составами коллагена, использованными в вышеупомянутых исследованиях. Фактически, хотя гидролизованный коллаген состоит из гидролизованного (<3 кДа) коллагена I типа, препарат, использованный Furuzawa [21, 26], представлял собой γ-облученную смесь ателопептидного свиного коллагена I типа и поливинилпирролидона (ПВП), а препарат, который использовал Martin Martin [22], состоял из чистого коллагена I типа с гораздо большей (300 кДа) молекулярной массой.

Рис. 1

(a) Боль по шкале WOMAC

(b) Скованность

(c) Функциональный статус

(d) Подшкалы и общий балл по шкале WOMAC

Для всех баллов медианы значений Т1 значительно ниже исходных и медиан значений Т2. То, как такие различия могут объяснить различные эффекты, должно стать предметом целевых исследований in vitro, а клинические эффекты их внутрисуставного введения следует сравнивать посредством проспективных контролируемых рандомизированных клинических исследований. Основные ограничения настоящего исследования связаны с тем фактом, что оно носило ретроспективный характер и пациенты наблюдались в течение относительно короткого периода.
Несмотря на многообещающие результаты настоящего исследования, они не дают каких-либо указаний на долгосрочные эффекты внутрисуставных инъекций гидролизованного коллагена, а также не позволяют проводить какое-либо сравнение с другими доступными нефармакологическими методами лечения, такими как препараты, улучшающие скольжение суставных поверхностей, с использованием гиалуроната или других агентов. Кроме того, ограниченный размер выборки в данном исследовании не позволил выявить корреляцию между клиническими результатами и степенью ОА пациентов. Поэтому необходимо провести долгосрочные проспективные и, возможно, сравнительные исследования, чтобы выяснить, может ли внутрисуставное введение гидролизованного коллагена быть более полезным, чем другие немедикаментозные методы лечения, уже доступные в клинической практике.

Выводы

Результаты настоящего исследования показывают, что внутрисуставные инъекции гидролизованного коллагена являются безопасным и эффективным краткосрочным вспомогательным средством при лечении симптоматического ОА коленного сустава. В дальнейшем необходимо проведение контролируемых проспективных исследований для изучения эффективности гидролизованного коллагена в конкретных подгруппах пациентов с ОА коленного сустава, а также для выявления достоверно более низких показателей по сравнению с Т1. По всем показателям медианы значений при 6-месячном наблюдении достоверно не отличались от таковых при Т2, что позволяет сравнить гидролизованный коллаген с другими нефармакологическими методами лечения, уже имеющимися в клинической практике.

Соответствие этическим нормам

Конфликт интересов:
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Список литературы

  1. Loeser R. F., Collins J. A., Diekman B. O. Ageing and the path-ogenesis of osteoarthritis. Nat Rev Rheumatol. 2016; 12: 412–420. https://doi.org/10.1038/nrrheum.2016.65
  2. Martel-Pelletier J., Barr A. J., Cicuttini F. M., Conaghan P. G., Cooper C., Goldring M. B., Goldring S. R., Jones G., Teichtahl A. J., Pelletier J. P. Osteoarthritis. Nat Rev Dis Primers. 2016; 2: 16072. https://doi. org/10.1038/nrdp.2016.72
  3. Zhang Y., Jordan J. M. Epidemiology of osteoarthritis. Clin Geriatr Med. 2010; 26 (3): 355–369. https://doi.org/10.1016/j. cger.2010. 03.001
  4. Xie F., Kovic B., Jin X., He X., Wang M., Silvestre C. Economic and humanistic burden of osteoarthritis: a systematic review of large sample studies. Pharmacoeconomics. 2016; 34 (11): 1087–1100. https://doi. org/10.1007/s40273-016- 0424-x
  5. Cross M., Smith E., Hoy D. et al. The global burden of hip and knee osteoarthritis: estimates from the global burden of disease 2010 study. Ann Rheum Dis. 2014; 73 (7): 1323– 1330. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2013-204763
  6. Pas H. I., Winters M., Haisma H., Koenis M. J., Tol J. L., Moen M. H. Stem cell injections in knee osteoarthritis:a systematic review of the literature. Br J Sports Med. 2017; 51 (15): 1125–1133. https://doi.org/10.1136/bjsports-2016-096793
  7. Huang K., Li Q., Li Y., Yao Z., Luo D., Rao P., Xiao J. Cartilage tissue regeneration: the roles of cells, stimulating factors and scaffolds. Curr Stem Cell Res Ther. 2018; 13 (7): 547– 567. https://doi.org/10.2174/1574888X12666170608080722
  8. Bannuru R. R., Schmid C. H., Kent D. M., Vaysbrot E. E., Wong J. B., McAlindon T. E. Comparative effectiveness of pharmacolog-ic interventions for knee osteoarthritis: a systematic review and network meta-analysis. Ann Intern Med. 2015; 162 (1): 46–54. https://doi.org/10.7326/M14- 1231
  9. da Costa B. R., Reichenbach S., Keller N., Nartey L., Wandel S., Jüni P., Trelle S. Effectiveness of non-steroidal anti-inflammatory drugs for the treatment of pain in knee and hip osteoarthritis: a network meta-analysis. Lancet. 2017; 390 (10090): e21–e33. https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(17)31744-0
  10. Woods B., Manca A., Weatherly H. et al. Costeffectiveness of adjunct non-pharmacological interventions for osteoarthritis of the knee. PLoS One. 2017; 12 (3): e0172749. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0172749
  11. Taylor N. Nonsurgical management of osteoarthritis knee pain in the older adult. Clin Geriatr Med. 2017; 33 (1): 41–51. https://doi.org/10.1016/j.cger.2016.08.004. Epub 2016 Oct 13
  12. Fernandes L., Hagen K. B., Bijlsma J. W. et al. EULAR recommendations for the non-pharmacological core management of hip and knee osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2013; 72 (7): 1125–1135. https://doi.org/10.1136/ annrheumdis-2012-202745
  13. Xu Q., Chen B., Wang Y. et al The effectiveness of manual therapy for relieving pain, stiffness, and dysfunction in knee osteo-arthritis: a systematic review and meta-analysis. Pain Physician. 2017; 20 (4): 229–243.
  14. Trojian T. H., Concoff A. L., Joy S. M., Hatzenbuehler J. R., Saulsberry W. J., Coleman C. I. AMSSM scientific statement concerning viscosupplementation injections for knee osteoarthritis: importance for individual patient outcomes. Br J Sports Med. 2016; 50 (2): 84–92. https://doi.org/10.1136/bjsports-2015-095683
  15. Deveza L. A., Melo L., Yamato T. P., Mills K., Ravi V., Hunter D. J. Knee osteoarthritis phenotypes and their relevance for outcomes: a systematic review. Osteoarthritis Cartilage. 2017; 25 (12): 1926–1941. https:// doi.org/10.1016/j.joca.2017.08.009
  16. Mobasheri A., Bay-Jensen A. C., van Spil W. E., Larkin J., Levesque M. C. Osteoarthritis year in review 2016: biomarkers (biochemical markers). Osteoarthritis Cartilage. 2017; 25 (2): 199–208. https://doi.org/10.1016/j. joca.2016.12.016
  17. Ohara H., Iida H., Ito K., Takeuchi ., Nomura Y. Effects of Pro-Hyp, a collagen hydrolysate-derived peptide, on hyaluronic acid synthesis using in vitro cultured synovium cells and oral ingestion of collagen hydrolysates in a guinea pig model of osteoarthritis. Biosci Biotechnol Biochem. 2010; 74 (10): 2096–2099.
  18. Furuzawa-Carballeda J., Muñoz-Chablé O. A., BarriosPayán J., Hernández-Pando R. Effect of polymerizedtype I collagen in knee osteoarthritis. I. In vitro study. Eur J Clin Invest. 2009; 39 (7): 591–597. https://doi. org/10.1111/j.1365-2362.2009.02154.x
  19. Comblain F., Dubuc J. E., Lambert C., Sanchez C., Lesponne I., Serisier S., Henrotin Y. Identification of targets of a new nutritional mixture for osteoarthritis management composed by curcuminoids extract, hydrolyzed collagen and green tea extract. PLoS One. 2016; 11 (6): e0156902. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0156902
  20. Naraoka T., Ishibashi Y., Tsuda E., Yamamoto Y., Kusumi T., Toh S. Periodic knee injections of collagen tripeptide delay cartilage degeneration in rabbit experimental osteoarthritis. Arthritis Res Ther. 2013; 15 (1): R32. https://doi.org/10.1186/ar4181
  21. Furuzawa-Carballeda J., Muñoz-Chablé O. A., MacíasHernández S. I., Agualimpia-Janning A. Effect of polymerized-type I collagen in knee osteoarthritis. II.In vivo study. Eur J Clin Invest. 2009; 39 (7): 598–606. https://doi. org/10.1111/j.1365-2362.2009.02144.x
  22. Martin Martin L. S., Massafra U., Bizzi E., Migliore A. A double blind randomized active-controlled clinical trial on the intra-articular use of Md-Knee versus sodium hyaluronate in patients with knee osteoarthritis (“Joint”). BMC Musculoskelet Disord. 2016; 17: 94. https://doi.org/10.1186/s12891-016-0948-4
  23. De Luca P., Colombini A., Carimati G., Beggio M., de Girolamo L., Volpi P. Intra-articular injection of hydrolyzed collagen to treat symptoms of knee osteoarthritis. A functional in vitro investigation and a pilot retrospective clinical study. J Clin Med. 2019; 8 (7): E975. https://doi.org/10.3390/jcm8070975
  24. Padulo J., Oliva F., Frizziero A., Maffulli N. Muscles, Ligaments and Tendons Journal - Basic principles and recommendations in clinical and field science research: 2016 update. MLTJ. 2016; 6 (1): 1–5. https://doi. org/10.11138/mltj/2016.6.1.001
  25. R Core Team. R: a language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. 2017. https://www.Rproject.org.
  26. Furuzawa-Carballeda J., Lima G., Llorente L., NuñezÁlvarez C., Ruiz-Ordaz B. H., Echevarría-Zuno S., Hernández-Cuevas V. Polymerized-type I collagen downregulates inflammation and improves clinical outcomes in patients with symptomatic knee osteoarthritis following arthroscopic lavage: a randomized, double-blind, and placebo-controlled clinical trial. ScientificWorld Journal. 2012: 342854. https://doi. org/10.1100/2012/342854